谭丽丽1,,陈军修1,2,于晓明1,杨柯1

1 中国科学院金属研究所 沈阳 110016
2 中国科学技术大学材料科学与工程学院 沈阳 110016

摘要

关键词：MgYREZr合金;组织结构;力学性能;降解性能;生物相容性

近年来,Mg及镁合金作为生物材料的研究热点,吸引了越来越多研究者的注意,主要由于其以下优势：(1) Mg及镁合金的密度约为1.74 g/cm3,与人体自然骨的密度(2.1 g/cm3)非常接近[1];(2) Mg及镁合金的弹性模量为41~45 GPa,与人骨的弹性模量(10~40 GPa)接近[1,2],可以有效消除由于弹性模量不匹配引起的应力遮挡效应[3];(3) Mg及镁合金具有良好的生物相容性,Mg在人体骨骼内大量存在[4],且Mg能够促进新骨的生成及骨组织的代谢[5];(4) 镁合金在人体内可以自行降解,病人不需要进行二次手术,既减轻了痛苦又减轻了经济负担。虽然作为生物材料Mg及镁合金具有以上优点,但是目前在临床中应用很少,这主要是因为Mg及镁合金的降解速率过快,导致溶骨、气泡累积及力学性能提前失效等问题[6],同时在某些承力情况下,镁合金也难以满足力学性能的要求。因而提高镁合金的耐蚀性能和力学性能,是目前主要研究内容,其中添加稀土(RE)元素是提高镁合金力学性能和耐蚀性能的有效方法之一,并发展了多种新型医用镁合金材料[7-10]。Mg及镁合金正在逐渐被应用于临床[11,12],以WE43为代表的MgYREZr合金是一种较为成熟的镁合金,具有良好的综合性能。MgYREZr合金是一种典型的Mg-RE类合金,由于RE元素改善了合金的铸造性能,细化了合金晶粒,对合金起到强化效果,并且降低了合金的堆垛层错能,因而Mg-Y-RE-Zr合金兼具良好的室温强度和塑性;同时,该合金中的RE元素可溶解于腐蚀层中,增加了腐蚀层的稳定性,使得该合金具有与铝基铸造合金相媲美的优良抗腐蚀性能[13,14]。因而对WE43合金以及与WE43成分相近的MgYREZr合金,作为可降解镁合金材料进行了大量的体内外研究,特别是2013年Syntellix公司采用与WE43成分接近的MgYREZr合金螺钉开展了治疗踇外翻的临床实验,获得与钛合金螺钉相同的治疗效果,获得CE认证,成为世界上第一个获得认证的可降解镁合金骨内植入产品,可在欧盟范围内进行商业销售[15]。

本文对以WE43为代表的MgYREZr合金的组织结构、力学性能、降解性能以及生物相容性进行了总结,以便更好地了解该合金,并推动该合金在临床上的进一步应用。

1 组织结构

根据ASTM B80.21866标准,WE43合金的化学成分如表1所示。其中,WE43B合金的杂质含量比WE43A合金低,因而具有更佳的耐蚀性。在发表的研究论文中,未见有区分A与B,而统称为WE43。

3 降解性能

WE43合金在SBF模拟体液中的腐蚀降解过程分4个阶段进行：首先随着α-Mg基体的电化学氧化反应,具有部分保护作用的Mg(OH)2及碳酸/磷酸钙物质在基体表面上生成,然后随着时间延长越来越厚的腐蚀产物层阻挡溶液进入基体,脱水反应使得MgO层在基体内部生成,随后由于高的开路电位和Cl-的聚集导致局部腐蚀层溶解破裂,最后镁合金基体中出现点蚀,腐蚀坑横向生成[24]。溶液中的阴离子会影响WE43合金的降解速率,按影响程度排序为Cl->SO42->HCO3->H2PO4- [25]。溶液的流动状态也会对WE43合金的降解性能产生影响(图4[26])：在搅动的Hank's 溶液中,由于在合金表面的Mg2+不易聚集,有利于Ca-P涂层的沉积,起到保护基体的作用,因而使得 WE43合金腐蚀速率最慢;在静止的溶液中,合金表面容易聚集Mg2+,产生Mg(OH)2沉淀,在Cl-的作用下会转化成MgCl2,加速合金的腐蚀,表现出比在搅动的溶液中更快的腐蚀速率;而在流动的Hank's 溶液中,由于液体的流动快速地带走基体表面腐蚀产生的Mg2+和OH-及其它的腐蚀产物,且流动的液体能够给基体施加剪切应力的作用,使基体更加容易发生点蚀,腐蚀速率最快,腐蚀速率比搅动状态下增加了3~6倍。与许多其它镁合金一样,晶粒尺寸的一味降低并不会提高合金的耐蚀性,Kutniy等[21]研究了晶粒尺寸对MgYREZr镁合金耐蚀性能的影响,发现尽管采用循环镦粗挤压+等径角挤压的工艺细化晶粒尺寸<1 μm,提高了镁合金的力学性能,但在1%NaCl溶液中,由于晶界的增多,通常晶界处的杂质较多,能量较高,腐蚀易于从晶界处优先开始,因而超细晶粒合金的降解速率高于大晶粒的MgYREZr镁合金。但通过控制合金的热处理,调控合金的组织结构和成分分布,可降低合金的降解速率,例如,通过对时效处理时间的控制,可使得合金内富Zr区位于晶粒内部(图5a[27]),而相对于含Zr颗粒大小和分布较为随机的合金(图5b[27]),该合金具有更高的耐蚀性[27]。对WE43合金电偶腐蚀的研究[13]发现,富Zr颗粒是WE43合金电偶腐蚀的阴极中心,并被Mg(OH)2腐蚀产物包围形成火山口形状,而周围基体得到保护,如图6[13]所示。同时,富Zr区氧化膜(Mg-Me-O,Me为Zr和Nd)较Mg(OH)2的高稳定性是该区域降解速率低的主要原因。WE43合金中的Y和Nd在腐蚀过程中会部分溶解于腐蚀层中,从而增加了腐蚀层的稳定性,提高了基体的耐蚀性能。

图4失重法得出的纯Mg和WE43合金在不同状态的Hank's 溶液中的腐蚀速率[26]

Fig.4Corrosion rates of pure Mg and WE43 alloy immersed in Hank's solution in static, stirring and flowing conditions calculated by weight loss[26]

图5经过不同时效处理时间Zr在Mg-Y-RE-Zr合金中的分布示意图[27]

Fig.5Schematic diagrams of Zr distribution in the Mg-Y-RE-Zr alloy after different ageing for 3 h (a) and 8 h (b)[27]

图6WE43合金在模拟体液中发生局部腐蚀的机理示意图[13]

Fig.6Schematic summary of the localized corrosion processes of WE43 at static exposure to SBF[13]

4 生物相容性

生物相容性是生物医用材料最为重要的性能之一,以WE43为代表的MgYREZr合金经过了大量的动物实验研究,并以螺钉产品的形式应用于临床,不仅证明具有良好的生物相容性,而且取得了良好的临床治疗效果。

Witte等[28]研究了AZ31、AZ91、WE43和LAE442镁合金在豚鼠骨内的降解情况及与股骨之间的组织反应,发现4种镁合金降解时都能促进具有生物活性的Ca-P盐的沉积,4种镁合金都具有明显的促成骨的功能。图7[28]显示的是4种镁合金植入豚鼠股骨6周和18周后股骨与镁合金接触处骨的矿化区域。可以看出,4种镁合金都显示出良好的促成骨性能,WE43合金的实验数据平均值高于其它合金,但是因为实验动物量少,从统计学上无法看出4种镁合金之间的显著差异。皮肤致敏性能实验结果也表明4种镁合金均没有致敏性能[29]。

图74种镁合金植入豚鼠股骨6和18周后股骨与镁合金接触处骨的矿化区域[28]

Fig.7Mineralized area (Md.Ar) of bone specimen after 6 and 18 weeks implantation of magnesium alloys (AZ31, AZ91, WE43, LAE442) and a degradable polymer (SR-PLA96) measured on Masson-Goldner stained uncalcified sections of guinea pig femur. The rate of mineral apposition per week was measured as the distance between two fluorescence labels.p<0.001[28]

Waizy等[30]将MgYREZr合金螺钉植入兔子的左股骨中12个月,分别在1、12和52周后观察兔子股骨的愈合情况。结果显示,植入后血液中各种指标均没有超过正常值。组织学分析发现直接接触部位有适量的骨生成,未见有纤维囊肿,肺、肝、肠、肾等部位均未见有异常。

Diekmann等[31]将MgYREZr镁合金螺钉植入兔子的左胫骨内进行重构前交叉韧带的实验,μCT扫描显示,植入4周后能观察到明显气泡,但是植入24周后气泡明显减少,24周后所有镁钉均与肌腱形成了良好的结合,具有良好的骨结合能力(图8[31])。组织学评价显示既没有炎症也没有肌腱坏死的情况发生,血液中Y和Zr的含量均没有超过正常值(图9[31])。

图8镁合金螺钉植入4、12和24周后螺钉与周围组织的计算机断层成像[31]

Fig.8Micro-computer tomography images of the interference screw and the surrounding tissue at 4, 12 and 24 weeks of implantation time[31]
(a) at 4 weeks after being implanted, the Mg group of screws showed extensive gas formation (white star) in themedullary cavity
(c) some gas cavities were still visible at 12 weeks
(e) at 24 weeks after implantation, bone attachment to the Mg implant (white arrows) was observed
(b, d, f) μCT images of the titanium screw in panels showed the typical metallic artifacts on the edges of the implants. All titanium interference screws became well integrated into the bone structure

图9植入4、12和24周后血液中Y和Zr的含量[31]

Fig.9Results of ICP-MS analysis of the alloying elements zirconium (a) and yttrium (b) in blood samples at 4, 12, and 24 weeks after implantation (n=6 per implantation time)[31]
(a) elevated levels of zirconium were observed in the 4-week group. At 12 and 24 weeks, all values were within the reference range
(b) median levels of yttrium were within the reference range at all examination times

除了动物实验外,2013年Windhagen等[15]将MgYREZr合金应用于临床来治疗踇外翻。将镁合金加工成空心螺纹(轴尺寸为直径2.0 mm,壁厚为0.35 mm),且包含有2种不同的螺纹形状,直径分别为3.0和4.0 mm[32]。图10[15]展示的是2种相同规格的钛合金螺钉和镁合金的螺钉。植入后6个月的随访结果显示,植入后没有免疫排斥反应、骨溶解或其它炎症发生,镁合金螺钉达到了与钛合金螺钉相同的治疗效果(如图11[15]所示),显示出MgYREZr合金具有良好的生物相容性。2016年又扩大了实验规模,平均跟踪追访时间为24.4周,结果显示,踇外翻角、跖骨间角和籽骨位置都获得良好的矫正,7例患者在前3个月内出现跖背半脱位、跖骨头旋转或内侧移位,其中一例患者进行了重新修正,临床结果显示了镁合金螺钉用于治疗踇外翻的可行性。除了MgYREZr镁合金应用于踇外翻之外,Biber等[33]还将其应用于治疗肱骨骨端的骨软骨骨折固定,临床实验过程顺利,结果显示镁合金螺钉的降解没有阻碍骨折的愈合,表现出非常好的临床治疗效果,植入物的轮廓在1 a的随访中仍然可见(图12[33])。然而Meier和Panzica[34]尝试利用MgYREZr螺钉治疗腕舟骨骨折时,虽然在1 a后获得高的手腕评分,无并发症,然而X光下显示在骨愈合的过程中有大量骨吸收,病人的可活动时间推迟到6个月之后,因而结果不建议在目前阶段治疗腕舟骨骨折时采用MgYREZr螺钉。根据镁合金的研究结果,骨吸收的发生主要是因为镁合金降解过快产生的高碱性所导致,因而进一步控制MgYREZr螺钉的降解速率以适应不同的临床需求,依然是其拓展临床应用范围所面临的主要问题。另外,由于MgYREZr螺钉与临床常用的钛合金螺钉在密度、力学性能、降解及生物学方面的差异,外科医生在使用这些镁合金植入物时要充分意识到手术恰当操作的重要性,要熟悉镁合金腐蚀降解对治疗效果的影响以及能够对X射线得到的形貌图片进行分析[35]。

图102种相同规格的钛合金螺钉和镁合金的螺钉[15]

Fig.10The two cannulated screws with the same design[15]
(a) titanium screw (Fracture compressing screw, K?nigsee Implantate GmbH, Am Sand 4, 07426 Allendorf, Germany)
(b) MAGNEZIXW compression screw (Syntellix AG Schiffgraben 11, 30159 Hannover, Germany)

图11镁合金和钛合金植入治愈情况[15]

Fig.11Preoperative radiographs (posterior-anterior) of a mild hallux valgus deformity. The correction is achieved by a chevron osteotomy. The postoperative radiographs show a bony healing in both groups[15]

图12植入镁合金1 a后的临床治疗效果[33]

Fig.12At one-year follow-up, the patient showed an excellent clinical result. The contour of the MAGNEZIX CS implant is still clearly visible[33]

5 总结

与WE43合金成分接近的MgYREZr合金所制备的螺钉成为全球首个可作为商业销售的可降解镁合金内植入物产品,开创了可降解镁合金临床应用的新时代。MgYREZr合金由于RE元素的存在,组织均匀,经过大塑性变形可获得尺寸<1 μm的晶粒,具有较高的抗拉强度、屈服强度及延伸率等力学性能;合金中的RE元素可以稳定腐蚀层,通过合理的热处理制度可以显著降低合金的降解速率。动物实验表明,合金具有良好的生物相容性及高的生物活性;临床实验显示,MgYREZr合金螺钉在治疗踇外翻的手术中具有与钛合金螺钉相同的治疗效果,而在腕舟骨骨折固定术中却发现了螺钉周围的骨溶解现象,导致病人的开始活动时间延至半年后,因而实验结果建议目前阶段不宜用MgYREZr合金螺钉作为腕舟骨骨折的治疗。综合目前以WE43为代表的MgYREZr合金的研究结果,MgYREZr合金作为内植入物材料具有良好的综合力学性能和较高的耐蚀性,然而,针对不同的临床适应症,MgYREZr合金所制备器件的降解行为、生物学行为等还需要大量的体内外实验研究;进一步控制MgYREZr螺钉的降解速率以适应不同的临床需求,依然是其拓展临床应用范围所面临的主要问题。然而随着人们对材料的制备与加工工艺的不断改进,结合表面处理技术及器件的结构设计优化等,可以使MgYREZr的性能进一步提升,随着对不同适应症的应用探索,相信MgYREZr合金可以在临床上有更多的用途。

来源--金属学报